Cox回归

  • Cox回归模型，又称“比例风险回归模型(proportional hazards model)”,简称Cox回归。它是一种研究相关因素对于生存时间影响的回归模型，其已在医疗，金融和市场研究等专业领域中广泛使用。比如医学研究中，新药物使用是否会有效的增加癌症病人的存活时间；企业创始人能力素质对于企业生存时间的影响关系研究等。

  • 当前某研究人员拟观察一种新型癌症药物的疗效情况，首先将50名癌症患者随机分成两组，对照组使用传统治疗方式，实验组使用新式药物治疗方式。并且随访时间为2年。并且以是否死亡为作为结局。希望通过研究了解到新式药物是否对于生存时间带来影响，同时性别和年龄有可能对于生存时间产生影响，因而性别和年龄也考虑在内。

    Cox回归的目的在于研究X对于Y的影响，而此处的Y需要使用2项表示，分别为生存状态和生存时间，简单地讲即需要同时考虑结局(死亡)是否发生，同时还需要考虑结局发生的时间。

    比如从当前时间点到2年后的随访，有可能患者仅生成4周，也有可能生成20周，更有可能在2年后依然存活，此处的生存时间即为存活的时间长度。同时还需要单独用一项表示生存状态，分别用数字1和0表示，1表示死亡，0表示生存。

    需要特别说明的是，结局很可能不是死亡或者存活，很可能会出现两类分别是：“未知状态”和“未确定状态”。“未知状态”：比如失访，某患者失去联系；“未确定状态”：比如2年后的随访时间点时依然存活，那么生存时间最多会记录2年，但事实上生存时间会更长。此两类数据也称“删除censor数据”，录入数据时均录为数字0（即表示“生存”）， 可参见下表格：

    举例 生存时间 生存状态录入
    失访,不知道生存状态 可确定的生存时间，但最终生存状态未知 0
    随访时依然稳定 2年(随访时间点) 0

    无论删失还是截尾数据，录入数据格式均如上表格即可。通常对于分析影响甚小，但数据录入需要备加注意。

    SPSSAU操作示例如下：

    • 特别提示，针对Cox回归，需要特别注意以下三点：

    • Cox回归共有两个因变量（一个是生存时间，另外一个是生存状态）；缺一不可；

    • “生存状态”项只能为1和0； 1表示死亡，0表示生存；（也或者1表示阳性，0表示阴性；1表示放弃，0表示坚持；诸如此类等等）；【可通过SPSSAU的数据编码进行设置成0和1数字】；

    • 如果X是定类数据，需要进行虚拟(哑)变量设置。

Cox回归案例

  • 1、背景

    某研究人员拟观察一种新型癌症药物的疗效情况，首先将50名癌症患者随机分成两组，对照组使用传统治疗方式，实验组使用新式药物治疗方式。并且随访时间为2年，以是否死亡为作为结局。希望通过研究了解到新式药物是否对于生存时间带来影响，同时性别和年龄有可能对于生存时间产生影响，因而性别和年龄也考虑在内。

    原始数据如下图，下图中药物组别0表示传统治疗，1表示新式药物；性别0表示女性，1表示男性；年龄0表示50以下，1表示50及以上；生存时间以周为单位；生存状态1表示死亡，0表示生存。

    药物组别 性别 年龄 生存时间（周） 生存状态
    0 0 0 21 1
    0 0 0 17 1
    1 1 1 12 0
    1 1 1 61 0
    0 0 0 64 0
    0 0 0 7 0
    1 1 1 51 1
    0 0 0 15 1
    0 1 0 2 1
    0 1 0 9 1
    0 1 0 18 1
    0 1 0 17 1
    … … … … …

  • 2、理论

    Cox回归是一种研究影响生存时间的方法，由于生存时间数据的特殊性，因而此模型的因变量会涉及两项，分别是生存时间和生存状态；并且生存状态只能使用数字1或者数字0表示（1表示死亡，0表示生存）【可通过SPSSAU的数据编码进行设置成0和1数字】；

    • 除此之外，Cox回归会有生存曲线图，此图会非常直观的展示样本的生存情况。

    • 针对Cox回归，其自变量的选择通常需要有一定理论依据，不能随意的选择，否则会导致无法计算等问题，并且生存曲线也无法有效展示生存情况等。以及如果自变量中有定类数据，需要首先进行虚拟(哑)变量设置【回归分析涉及定类数据时，均需要进行虚拟哑变量设置】。

  • 3、操作

    本案例研究药物对于癌症患者存活时间的影响关系，SPSSAU操作截图如下：

  • 4、SPSSAU输出结果

    Cox回归模型似然比检验结果
    似然比卡方值

    df

    p
    8.725 3 0.033

    上表格为模型似然比检验结果，似然比检验原假设为是否放入自变量两类模型质量均一致；从上表可知，模型拒绝原定假设(χ2=8.725，p =0.033 <0.05)，即说明本次构建模型时，放入的自变量具有有效性，本次模型构建有意义。

    Cox回归模型分析结果汇总
    项 回归系数 标准误 z 值 p 值 HR值 HR值95% CI(LL) HR值95% CI(UL)
    药物组别 -1.171 0.453 -2.587 0.010 0.310 0.128 0.753
    • Cox回归模型分析步骤一般分三步

    • 第一步：对模型整体情况进行描述说明，以及列出模型公式；

    • 第二步：逐一分析X对于Y的影响情况；如果X对应的p 值小于0.05则说明X会对Y产生影响关系，此时可结合HR值进一步分析影响幅度。

    • 第三步：总结分析结果。

    从上表可知，将药物组别作为自变量进行cox回归研究，模型公式为：ln[h(t,X)/h0(t)]=-1.171*药物组别 (ln代表取对数，h0(t)代表基准风险率)。最终具体分析可知：药物组别的回归系数值为-1.171，并且呈现出0.01水平的显著性(z =-2.587，p =0.010 < 0.01)，意味着药物组别会对生存事件产生显著的负向影响关系。以及相对危险度(HR值)为0.310(95% CI:0.128~0.753)，意味着相对于传统治疗，新式药物的死亡风险为传统治疗的0.310倍。

    • 特别提示

    • 针对模型公式部分：ln[h(t,X)/h0(t)]=-1.171*药物组别 (ln代表取对数，h0(t)代表基准风险率)； h0(t)代表基准风险率，此为Cox回归模型结构，涉及算法原理，建议用户可查阅相关书籍，或者暂忽略理解。

    • 针对影响关系上：此处p 值小于0.05且回归系数为-1.171 < 0，意味着有着显著性负向影响；即相对传统药物，新式药物会对生存状态产生负向影响，生存状态1代表死亡0代表生存，那么此处意味着：相对传统药物，新式药物患者更容易存活的意思。【负向影响可理解为，X越大Y越小即 越使用新式药物，越容易存活】

    除此之外，Cox回归会生成生存曲线如下图分析：

    上图看出，X轴为生存时间，Y轴为累积生存率。生存时间为0即刚开始时，累积生存率为1，即均为存活状态；随着生存时间的增加，累积生存率也会明显的下降，尤其是0~20周这段时间；但是在20~45周之间时，生存率基本不会变化，意味着20~45周死亡率基本为0；另外45~65周之间时，死亡率也会明显的下降，说明这段时间也有着较高的死亡率。但约在65周之后（65周~到140周随访2年），死亡率保持稳定，即说明65周~140周这段时间内死亡率稳定。

    另外，如果还希望将年龄纳入模型考虑范畴中（即作为控制变量），希望对比不同年龄组别样本时，生存曲线的差异情况，此时可将年龄放入“分层项”框中，并且得到下图。

    上图可以明显的看出，对于50以下的患者，从大约22周后，其累积生存率保持稳定，即说明大约22周后，50以下的患者会保持稳定的存活状态；而且在约18周后，50及以上的患者累积生存率会明显的高于50以下的患者，意味着过了18周后，50及以上的患者存活率明显更高。

    如果还希望分析不同性别患者的生存曲线对比，也可类似进行分析即可。

  • 5、文字分析

    具体文字分析例子如下：

    本研究数据针对50名癌症患者进行研究，将50名患者随机分为两组，分别是实验组和对照组，实验组使用新式药物，对照组使用传统药物；对于研究病例进行2年后随访。使用SPSSAU软件进行分析，利用Cox回归方法进行研究。

    从上表可以看到，模型拒绝原定假设(χ2=8.725，p =0.033 <0.05)，即说明本次构建模型时，放入的自变量具有有效性，本次模型构建有意义。模型公式为：ln[h(t,X)/h0(t)]=-1.171*药物组别 (ln代表取对数，h0(t)代表基准风险率)。

    药物组别的回归系数值为-1.171，并且呈现出0.01水平的显著性(z =-2.587，p =0.010 <0.01)，意味着药物组别会对生存事件产生显著的负向影响关系。以及相对危险度(HR值)为0.310(95% CI:0.128~0.753)，意味着相对于传统治疗，新式药物的死亡风险为传统治疗的0.310倍。

    针对生存曲线分析可知，随着生存时间的增加，累积生存率也会明显的下降，尤其是0~20周这段时间；但是在20~45周之间时，生存率基本不会变化，意味着20~45周死亡率基本为0；另外45~65周之间时，死亡率也会明显的下降，说明这段时间也有着较高的死亡率。但约在65周之后（65周~到140周随访2年），死亡率保持稳定，即说明65周~140周这段时间内死亡率稳定。

    对比不同年龄患者的生存曲线可知：对于50以下的患者，从大约22周后，其累积生存率保持稳定，即说明大约22周后，50以下的患者会保持稳定的存活状态；而且在约18周后，50及以上的患者累积生存率会明显的高于50以下的患者，意味着过了18周后，50及以上的患者存活率明显更高。

  • 6、剖析

    • 特别提示，针对Cox回归，需要特别注意以下几点：

    • Cox回归共有两个因变量（一个是生存时间，另外一个是生存状态）；缺一不可；

    • “生存状态”项只能为0和1；1表示死亡，0表示存活；（也或者1表示阳性，0表示阴性；1表示放弃，0表示坚持；诸如此类等等）；【可通过SPSSAU的数据编码进行设置成1和0共两个数字】；

    • 如果X是定类数据，需要进行虚拟(哑)变量设置；

    • Cox回归的模型涉及算法原理，建议可忽略可查看相关书籍内容；

    • 生存曲线可直观展示生存时间与生存率之间的关系，建议详细对比分析。

疑难解惑

  • PH假定检验是什么意思？

  • 通常情况下，Cox回归模型希望满足PH假定，即p 值需要大于0.05，如果某项有违反，即p 值小于0.05，此时可考虑将该项放入分层项中分析，以解决PH假定检验问题。

  • 如何画图？

  • 如果有定类的X数据，将其放入对应框中，SPSSAU默认针对定类数据画生存图。并且默认提供整体的生存图。

  • HR值和RR值的区别？

  • SPSSAU中COX回归或者kaplan-meier曲线时，HR值和RR值的计算公式均一致，计算公式为exp(b)，即自然对数的回归系数次方。该两个指标在实际研究中意义可能有所不同，但数学计算公式完全一致。

  • p for trend这个指标如何计算？

  • p for trend指标是指某个X对于Y的影响时的趋势情况如何。实际研究中计算该指标，其步骤如下：

  • 第1步：对X进行分组处理得到新的标题Xnew，比如预期将血压分为低、中和高共三组：

  • 第2步：对Xnew中的组别赋值编码数字，比如低赋值编码为0，中为1，高为2（此种方式为常见的编码方式，当然也可使用低/中/高组分别的中位数作为赋值编码数字）；

  • 第3步：将Xnew纳入模型中，其对应得到p值即为p for trend指标。

  • 原理上：即将X分成几个组别，并且用不同的数字标识出各个组别的相对大小后得到分组后的Xnew，这样Xnew只包括几个数字且数字代表各个等级组别，此时将Xnew纳入模型时，其得到的p 值即为p for trend。

  • 另提示：将X进行分组和编码，建议可使用SPSSAU数据处理-》数据编码功能实现，也或者在EXCEL中处理。

  • Cox回归时回归系数如何解读？

  • Cox回归研究X对于生存事件的影响，从数学理论上，Cox回归是基于HR（Hazard ratio，风险比或危险率）概念进行研究，其研究‘生存风险’的影响。

  • 如果某X的回归系数>0且显著，此时X对于生存风险有正向影响，可理解为X越大时生存时间相对更短，以及回归系数>0时HR值>1，即为风险因素，比如HR为2，其意义为X增加一个单位时，阳性事件发生的风险概率加大2倍。

  • 如果某X的回归系数<0且显著，此时X对于生存风险有负向影响，可理解为X越大时生存时间相对更长，以及回归系数<0时HR值<1，即为保护因素，比如HR为0.2，其意义为X增加一个单位时，阳性事件发生的风险概率减少0.2倍。

  • 如果某个X的回归系数=0（即不显著时认为其无法明显偏离0），即X对于生存时间无影响，此时HR值为1，即无关因素。

  • 回归分析时某X标准误特别小或者特别大，也或者出现null值？

  • 如果出现此类现象，通常是共线性问题所致，建议使用进阶方法模块里面的共线性分析，然后按照SPSSAU智能分析建议进一步处理即可。

  • Cox & Snell R 方和Nagelkerke R 方为Null值？

  • 从计算公式上看，该两个指标会取指数次处理，指次数为2/n，n为样本量，当样本量较大时，该两个指标容易出现计算结果为null的情况。建议使用McFadden R 方值即可。

  • 保存生存函数和保存风险函数？

  • 选中保存生存函数时，系统会新生成标题，名称类似为：Life_Function_1234用于标识生存函数预测值。类似地，选中保存风险函数时系统也会新新生成标题，名称类似为：Risk_Function_1234。与此同时，风险函数 = 1-生存函数。新生成的标题可用于进一步分析使用，比如校准曲线，NRI/IDI等。

  • C-index即C指数(C统计量)？

  • COX回归时默认输出C指数及其95%置信区间值，该指数是一个综合性指标，其用于评估Cox回归模型的预测能力情况，一般情况下，该指标会介于0.5~1之间，如果该值为0.5则意味着模型没有预测能力，如果该值为1则意味着预测与实际情况完全一致，通常情况下该指标介于0.5~0.7则意味着预测能力一般，介于0.7~0.8意味着预测能力较强，介于0.8~0.9意味着预测能力强，大于0.9意味着预测能力非常强。需要提示的是，如果使用Cox回归研究影响关系，此时通常不用关注该指标值。

  • 如果是二元logit回归希望进行预测能力判断，研究者可使用ROC曲线得到AUC值（使用联合诊断），该值即为C指数值，具体可查阅ROC曲线帮助手册。