剂量反应

剂量反应关系通常用于医学研究中，其常用于计算半数致死量LD50值。比如流行病研究中研究某种暴露（干预）对于结局的潜在关系情况，比如研究某化学药物对于老鼠的毒性关系情况，即测试并且记录不同剂量水平时，老鼠的死亡数据情况。一般剂量反应是使用Probit模型进行分析并且计算得到LD50值等（Probit模型法即为Bliss法计算LD50值）。

  • 特别提示

  • 剂量反应分析时数据共为3列，分别是dose，response，total。Dose表示剂量水平，total表示某剂量水平时实验数量，response表示结局（通常指死亡，阳性等）数量。

剂量反应分析案例

  • 1、背景

    当前有一项新型化学药物实验，其使用老鼠作为实验对象，研究该化学药物不同剂量浓度水平时，老鼠的死亡情况。实验共分为5种剂量水平，并且每种剂量水平时实验级数在50组左右，记录下不同剂量时老鼠的死亡情况，最终希望使用剂量反应分析，使用Bliss法即（probit模型，概率回归法模型）计算得到LD50值。原始数据信息如下：

    Dose剂量 Total实验总数 Responses死亡数量
    10.2 50 44
    7.7 49 42
    5.1 46 24
    3.8 48 16
    2.6 50 6

  • 2、理论

    剂量反应分析时，数据一共为3列，分别是dose，response，total。Dose表示剂量水平，total表示某剂量水平时实验数量，response表示结局（通常指死亡，阳性等）数量。

    SPSSAU默认使用Probit模型进行计算，当然也可使用logistic回归进行计算。数据处理上包括对数和log10转换两种方式，同时可保留预测值和残差，用于进一步画图使用。

  • 3、操作

    本例子中模型默认使用probit模型，不对数据进行转换，操作如下：

  • 4、SPSSAU输出结果

    SPSSAU共输出4个表格和1个图；分别是‘案例分布’，‘模型参数估计’，‘模型卡方检验’，‘剂量反应表’和‘剂量反应图’。

    案例分布：其用于展示案例呈现为Positive或Negative的数量及比例，Positive通常指死亡，阳性的意思，negative通常指存活，阴性的意思；

    ‘模型参数估计’指模型拟合的参数结果，其实实际意义较小，即计算剂量反应的模型结果指标值等；

    ‘剂量反应表’用于展示拟合出不同剂量水平与Probit之间的关系，以及提供95%置信区间数据；

    ‘剂量反应图’展示剂量水平与Probit概率值之间的S型曲线，并展示出95%置信区间数据，其实质为‘剂量反应表’的图形呈现。

  • 5、文字分析

    本次案例实验使用5种不同剂量浓度时对老鼠的死亡反应情况，每组浓度对应约50个实验对象，总共为243个实验对象。最终呈现出阳性即反应数量为132，占比54.32%。

    本次剂量反应使用Probit模型（Bliss法）进行估计，模型公式为：Probit(p) = -1.700 + 0.318*dose(其中p为剂量反应概率)。并且通过剂量反应表格可知，LD50值为5.339(95% CI: 4.776 ~ 5.903)。即剂量水平为5.339时会有约50%的老鼠呈现出死亡反应。

    此处模型卡方检验意思非常小，其目的在于检验Probit模型的有效性，对p值进行分析，如果该值小于0.05，则说明模型有效；反之则说明模型无效；模型卡方检验的关注度非常小，通常可忽略此结果。

    SPSSAU提供的剂量反应表，涉及概率为0.01到0.99共计25个概率值时，分别对应的剂量，以及剂量95%置信区间值。当然本次案例计算得到的LD50值即概率Probit值为0.5时对应的剂量值为5.339。

    剂量反应图是剂量反应表的图示展示，该图呈现为S型，也称S曲线，上图可以看出，随着剂量的提高，反应概率Probit值也会逐步提高。当然也可理解为概率Probit值提高，需要更高的剂量值。

  • 6、剖析

    涉及以下几个关键点，分别如下：

    • 数据转换是什么意思？

    • 剂量反应分析时，SPSSAU默认提供对数Ln或log10对数转换。其转换是针对剂量dose数据进行。

    • 关于Bliss法计算LD50值？

    • 剂量反应分析时，SPSSAU默认提供Probit模型，使用Probit模型研究剂量反应关系，并且得到剂量反应表，此时剂量反应表对应Probit概率值为0.5时即为LD50，而使用Probit模型进行拟合数据这种方法即为Bliss法。

    • 预测值和残差值保存后有何意义？

    • 预测值用于查看模型对于‘response’的预测拟合情况，也可用于其它作图使用比如作散点图。

疑难解惑

  • 剂量反应时没有图？

  • 如果说在进行剂量反应时有放入协变量，那么此时就不会生成‘剂量反应图’，通常情况下并不需要放入协变量。